La mitología científica nos presenta a Arquímedes, hace 22 siglos, gritando ¡eureka! al ver cómo se desborda el agua de su bañera. De aquella epifanía surgió, se supone, el principio de que un cuerpo sumergido en un fluido experimenta un empuje hacia arriba igual al peso del fluido desalojado. Al comienzo de la revolución científica, la caída de una manzana sobre la cabeza de Isaac Newton le habría hecho percatarse de la atracción que sienten entre sí los cuerpos celestes, sembrando en su intelecto la idea de la gravitación universal.
Investigadoras de Harvard crean un modelo que permite estudiar el cerebro hasta momentos del desarrollo ahora inalcanzables, abriendo la puerta a estudios más avanzados de sus enfermedades y posibles tratamientos
La mitología científica nos presenta a Arquímedes, hace 22 siglos, gritando ¡eureka! al ver cómo se desborda el agua de su bañera. De aquella epifanía surgió, se supone, el principio de que un cuerpo sumergido en un fluido experimenta un empuje hacia arriba igual al peso del fluido desalojado. Al comienzo de la revolución científica, la caída de una manzana sobre la cabeza de Isaac Newton le habría hecho percatarse de la atracción que sienten entre sí los cuerpos celestes, sembrando en su intelecto la idea de la gravitación universal.
Pero antes que las grandes ideas, fueron necesarias técnicas para medir con precisión la realidad y enfrentar a ella los fogonazos de los genios. Arquímedes desarrolló un método para medir el volumen de objetos irregulares y Newton potentísimas herramientas matemáticas como el cálculo infinitesimal. “El progreso científico depende de nuevas técnicas, nuevos descubrimientos y nuevas ideas, probablemente en ese orden”, decía el Nobel Sidney Brenner.
Hoy, la revista Nature publica un logro que se mueve en ese territorio: más que un hallazgo concreto, presenta una técnica que abre la puerta a innumerables otros. Un equipo liderado por Paola Arlotta, de la Universidad de Harvard, describe cómo han sido capaces de mantener organoides cerebrales humanos en cultivo durante hasta cinco años, muy por encima de lo logrado hasta ahora.
Estos organoides no tienen la forma de un cerebro real, pero reproducen los tipos de células de este órgano, su expresión genética y algunas de las etapas de su organización, y son una herramienta esencial para estudiarlo. Este logro amplía el alcance del tiempo durante el que se puede estudiar el desarrollo de un cerebro a través de los organoides y permite observar que el tiempo pasa igual para las células en el modelo y en los humanos. Esto tiene el potencial no solo de mejorar el conocimiento básico del cerebro, sino de las enfermedades que lo aquejan y sus tratamientos.
Con los organoides se intentan superar las diferencias que nos separan de los animales que se usan en los laboratorios y la imposibilidad de hurgar en cerebros de humanos vivos. Noelia Antón-Bolaños, coautora del estudio, señala que aunque “hemos avanzado mucho en cáncer, enfermedades cardiovasculares y otras patologías, en cerebro no tanto”. Esto, plantea, es “porque el cerebro es mucho más complejo, pero también muy humano”. En nuestra especie, este órgano necesita dos décadas para formarse por completo.
“Las enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas tienen un componente genético muy importante. ¿Cómo vamos a entender eso si no estamos utilizando un sistema humano?”, se pregunta la científica española.
Los organoides son una herramienta para asaltar la complejidad del cerebro, pero, hasta ahora, solo se podían recrear etapas embrionarias del desarrollo cerebral humano, el equivalente a los primeros meses de vida en el útero, porque las células en cultivo, en particular las vulnerables como las neuronas, se deterioraban antes de llegar más allá.
El equipo de Arlotta creó un nuevo método de cultivo en el que las neuronas podían seguir madurando durante años en lugar de meses. En un experimento aparte, combinaron en el mismo organoide células cerebrales jóvenes con otras maduras, algo que sirvió para mostrar que las células recuerdan el tiempo transcurrido. Como sucede cuando se inyecta sangre joven en un animal viejo, que rejuvenece su flujo sanguíneo, las células jóvenes reprogramaron a las viejas, que se saltaron las etapas intermedias de desarrollo y generaron en dos semanas el tipo de neurona que tardaría meses en producir de forma natural.
Esta multiplicación del tiempo de desarrollo cerebral que se puede estudiar tiene también implicaciones prácticas, porque las señales de muchas enfermedades del cerebro aparecen después del nacimiento.
Antón-Bolaños, que realizó este trabajo en el equipo de Arlotta en Harvard y ahora tiene su propio laboratorio en la Universidad de Utrecht (Países Bajos), explica que, recientemente, se ha descubierto que la enfermedad de Huntington, una dolencia neurodegenerativa, tiene un componente de desarrollo. “Antes esto no se podía estudiar porque, aunque una persona nace con el gen mutado, los síntomas no se manifiestan hasta la edad adulta, por lo que no había forma de observar qué ocurría a nivel celular durante las etapas tempranas del desarrollo”, indica. “Los organoides que se desarrollan durante años permiten ahora observar directamente esas primeras etapas, donde ya podrían estar alterándose ciertos tipos celulares desde el propio desarrollo, mucho antes de que aparezcan los síntomas clínicos”, resume la investigadora.
Además de ser útil para utilizarlo para acelerar los modelos de cerebro humano, Antón-Bolaños especula con la posibilidad de que los descubrimientos publicados hoy en Nature tengan algún día implicaciones para la medicina más allá del conocimiento que aporten los modelos. “Pensábamos que determinadas células ya estaban cerradas desde el punto de vista biológico, pero vimos que al ponerlas en contacto con células jóvenes eran capaces de volver a generar neuronas”, explica. “Imagina que se descubre cuál es el cóctel de señales que las células jóvenes están dando a estas células para generar neuronas. Podríamos empezar a producir neuronas mucho más rápido”, continúa y apunta a la posibilidad de que esa capacidad sirva para ralentizar procesos neurodegenerativos.
El potencial del modelo también viene de que las autoras comprobaron que en las células utilizadas en los organoides, pese a no estar en el ambiente de un cuerpo o tener acceso al resto del organismo, funcionaba el mismo reloj celular interno específico de nuestra especie. Un reloj que podemos consultar gracias a la epigenética, que analiza las marcas químicas que se acumulan con la edad en el ADN.
Ese reloj dicta que las neuronas humanas tarden años en madurar completamente y hace que el proceso sea muy difícil de replicar en animales. Y también registra tanto su edad como cuánto tiempo llevan desarrollándose. Estos organoides datan fielmente el paso del tiempo a nivel epigenético y se puede asumir que en uno de esos artefactos celulares de dos años de desarrollo estarán pasando cosas similares —en sus genes, tipo de neuronas o conexiones— al cerebro de un bebé con ese mismo tiempo.
El trabajo de Arlotta, Antón-Bolaños y sus colaboradores va a poner a disposición de la comunidad científica todos los datos generados: más de 424.000 células analizadas, 110 organoides y registros del envejecimiento del ADN a lo largo de cinco años. “Estamos dando a la comunidad científica una gran cantidad de datos para que otros investigadores puedan seguir explorando estas preguntas sin tener que invertir todos los recursos en generar los datos desde cero”, concluye la investigadora española.
Sandra Acosta, profesora de la Universidad de Barcelona y líder del Grupo de Investigación en Modelos de Enfermedades Neurológicas, destaca la calidad y la amplitud del trabajo de Arlotta y sus colaboradores y señala como punto crítico “que la temporalidad de formación del cerebro se mantiene, igual que se mantiene en el cerebro humano”. Esto es importante porque muestra que las células humanas mantienen su capacidad, aunque estén fuera del sistema del cerebro, y hace que se pueda confiar en el valor de los organoides como modelo.
Esto tiene implicaciones para el estudio de enfermedades en las que el momento en que pasa cada cosa es clave. Acosta lo explica con el ejemplo de un laboratorio que esté estudiando las epilepsias, donde uno de los tipos de neuronas clave son las neuronas callosas, que son las que conectan ambos hemisferios del cerebro. “Si yo no consigo generar estas neuronas en el momento correcto dentro de mi organoide, la patología que voy a reproducir no va a ser exactamente igual a la que tiene ese niño con epilepsia”, resume, y “por eso es crucial saber hacerlo bien”. “Con este tipo de tecnología vamos a ser capaces de reproducirlo casi a la perfección, porque vamos a poder temporalizar muy bien en qué momento tiene que coordinarse esa construcción del cableado eléctrico que forma el cerebro, para que, por ejemplo, no aparezca la epilepsia”.
Con el paso del tiempo no se recordarán los detalles técnicos de este sistema de cultivo o el resto de técnicas que hicieron posibles los organoides, igual que pocos recuerdan los instrumentos que sirvieron a Arquímedes para medir volúmenes. Pero estas herramientas son la antesala de los hallazgos que cambian el mundo. Los organoides siguen sin desvelar aún los secretos del cerebro humano, pero amplían el territorio en el que buscar respuestas.
Ciencia en EL PAÍS
